Hurri-Mitanni, Hitit, Asur, Med-Pers ve Keldani hâkimiyetlerini gören ilçe, M.Ö 331'de Makedonya imparatorluğ una, M.Ö 163'te de Roma idaresine girmiştir. Bizans imparatorluğ unun ilk dönemlerinde Tella (Tepe) olarak tanınıyordu, sonra imparator Konstantin tarafından bazı şehirlerin adları değiştirildi. İlçeye de Konstantina veya Konstantina adı verildi.
640 yılında Şam ordusu tarafından fethedilmiş ve Tell-Muzin adını almıştır.

Sonraki dönemlerde yine Araplar tarafından Tell-Mavzen ve Tell-Mavzelath isimleri de kullanılmıştır. 660 yı lında Emeviler, 750 de Hamdaniler ve Abbasiler arasında el değiştiren Viranşehir, Türkmenler tarafından son kez kurulmuş ve Ören şehir adını almıştır. Ancak 1258'de Hülagu ve 1400 yılında da Timur tarafından yağma ve büyük ölçüde tahrip edilerek viran bir hale getirilmiş ve bu haliyle Osmanlı dönemine ulaşmıştır.
1517 yı lında Osmanlı topraklarına katılan şehir 1792'den sonra Mardin'e, 1924 yılında da Urfa'ya bağlanarak ilçe haline getirilmiştir. İl merkezine 90 km . uzaklıktadır. 2000 genel nüfus sayımına göre nüfusu 137.618 'dir. 1 bucağı , 98 köyü ve 204 mezrası vardır.