M.Ö. IX. yüzyı l ortalarında Asur hâkimiyetinde olan yöre, M.Ö. 610'da Medler'in ve Perslerin eline geçmiştir. Büyük İskender'in M.Ö.331 yılındaki Asya Seferi'nde Makedonya Krallığı'na katılmış ve İslam dönemine kadar sırayla Seleukoslar, Edessa Krallığı, Romalılar, Bizanslılar ve Sasaniler arasında el değiştirmiştir. 640 yılında Şam ordusunun, 661 yılında ise Emeviler'in eline geçti. Emeviler'in ortadan kaldırılmasından sonra Abbâsi hakimiyetine geçen yöre, 1087'de Selçuklular tarafından fethedilmiştir.
 
 1144 yılında Urfa'nın Zenginler tarafından fethedilmesi ile Musul Atabeyliği'ne bağlanan yöre, daha sonra Eyyubilerle Anadolu Selçukluları arasında paylaşılmıştır.

1244 yılında Tatarlar, 1260'da ise Moğollar tarafından tahrip edilen ilçe, Türkiye-Suriye sınırı çizilmeden önce Tell Ebyad (Beyaz Tepe) olarak biliniyordu. 1921'de sınır tespitinden sonra Akçakale olarak tanındı ve 1946 yılında ilçe haline getirilmiştir.

1 Bucağı ve 73 köyü vardır. 2000 yılındaki nüfus sayımına göre nüfusu 38.088 'dir.